Diltiazem 89

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Diltiazem HCL ER Diltiazem Hydrochloride Note: Bien que nous nous efforçons de garder nos dossiers à jour il ne faut pas compter sur ces détails étant précis sans consulter d'abord un professionnel. Cliquez ici pour lire notre avertissement médical complet. Diltiazem est un inhibiteur d'ions calcium afflux (bloqueur de canal lent ou antagoniste du calcium). Chimiquement, le chlorhydrate de diltiazem est le 1,5-benzothiazépine-4 (5H) one, la 3- (acétyloxy) -5-2- (diméthylamino) éthyl-2,3-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) -, monochlorhydrate, ( ) - cis. Sa formule moléculaire est HCl CHNOS et son poids moléculaire est de 450,99. Sa formule structurelle est la suivante: chlorhydrate de Diltiazem, USP est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans l'eau, le méthanol et le chloroforme. Diltiazem Hydrochloride à libération prolongée Capsules, USP (Une fois par jour Dose), pour une administration orale, contiennent plusieurs unités de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée de 60 mg, ce qui entraîne dans les 120 mg, 180 mg ou 240 mg de dosage forces permettant la contrôlée libération du chlorhydrate de diltiazem sur une période de 24 heures. De plus, chaque capsule contient les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde d'ammonium, de dioxyde de silicium colloïdal, le sébacate de dibutyle, l'éthylcellulose, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, la maltodextrine, la cellulose microcristalline, l'acide oléique, le polyethylene glycol et le laurylsulfate de sodium. Les capsules de gélatine dure vides contiennent FDC Blue No. 1, FDC Red No. 40 Aluminium Lake, la gélatine, le lauryl sulfate de sodium et dioxyde de titane. En outre, les capsules de gélatine dure vides 120 mg et 180 mg contiennent DC Red No. 28. L'encre d'impression contient de l'oxyde de fer noir, DC n ° 10 jaune Aluminium Lake, FDC bleu n ° 1 Aluminium Lake, FDC Blue No. 2 aluminium Lake, FDC Red No. 40 aluminium Lake, le propylène glycol et gomme laque. Diltiazem Hydrochloride Capsules à libération prolongée, USP (Une fois par jour Dosage) 120 mg, 180 mg et 240 mg rencontrer USP test de libération de médicaments sont censés 8. Les avantages thérapeutiques du diltiazem être liée à sa capacité à inhiber l'afflux de calcium des ions lors de dépolarisation de la membrane des muscles lisses cardiaques et vasculaires. Diltiazem produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation des muscles lisses vasculaires avec une diminution résultante de la résistance vasculaire périphérique. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d'hypertension individus ainsi hypertendus éprouvent un effet antihypertenseur, alors il n'y a qu'une légère baisse de la pression artérielle dans les normotendus. Diltiazem a été montré pour produire des augmentations de tolérance à l'exercice, probablement en raison de sa capacité à réduire la demande myocardique en oxygène. Ceci est accompli par l'intermédiaire d'une réduction de la fréquence cardiaque et la pression artérielle systémique à des charges de travail submaximal et maximales. Diltiazem a été révélé être un puissant dilatateur des artères coronaires, aussi bien épicardiques et sous-endocardiques. spasmes artère coronaire spontanée et induite ergonovine-sont inhibés par diltiazem. Dans les modèles animaux, diltiazem interfère avec l'intérieur (dépolarisation) courant lent dans les tissus excitables. Elle provoque excitation-contraction dans divers tissus désaccouplement du myocarde sans modification de la configuration du potentiel d'action. Diltiazem produit la relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et la dilatation des petites et des grandes artères coronaires au niveau des médicaments qui causent peu ou pas d'effet inotrope négatif. Les augmentations résultantes dans le flux sanguin coronaire (épicardique et endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et sont accompagnés par des diminutions dépendantes de la dose dans la pression artérielle systémique et une diminution de la résistance périphérique. Comme d'autres antagonistes du calcium, le diltiazem diminue la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans les préparations isolées. Chez l'animal intact, allongement de l'intervalle AH peut être vu à des doses plus élevées. Chez l'homme, le diltiazem empêche le spasme de l'artère coronaire spontanée et ergonovine-provoqué. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une légère baisse de la pression artérielle chez les individus normotendus. Dans les études de tolérance d'exercice chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, diltiazem réduit le produit double (HR x SBP) pour toute charge de travail donnée. Les études menées à ce jour, principalement chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire, n'a pas révélé l'existence d'un effet inotrope négatif. le débit cardiaque, la fraction d'éjection et la pression finale ventriculaire gauche diastolique n'a pas été affectée. Ces données ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients dont la fonction ventriculaire pauvres. insuffisance cardiaque accrue a cependant été rapportés chez des patients occasionnels avec préexister à l'affaiblissement de la fonction ventriculaire. Il y a encore peu de données sur l'interaction de diltiazem et les bêta-bloquants chez les patients dont la fonction ventriculaire pauvres. la fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par diltiazem. chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée produisent des effets antihypertenseurs tant en position couchée ou debout. Une hypotension orthostatique est rarement noté au moment d'assumer tout à coup une position verticale. Diltiazem diminue la résistance vasculaire, augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume de course), et produit une légère diminution ou pas de changement de la fréquence cardiaque. Aucune tachycardie réflexe est associée aux effets antihypertenseurs chroniques. Au cours de l'exercice dynamique, augmentation de la pression diastolique sont inhibées tandis que la pression maximale systolique réalisable est généralement réduite. La fréquence cardiaque à l'exercice maximal ne change pas ou est légèrement réduite. Diltiazem antagonise les effets rénaux et périphériques de l'angiotensine II. Aucune augmentation de l'activité de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone a été observée. traitement chronique avec le diltiazem produit aucun changement ou une augmentation des catecholamines plasmatiques. modèles animaux hypertensifs répondent à diltiazem avec des réductions de la pression artérielle et le débit urinaire accrue et natriurèse sans un changement dans le rapport sodium / potassium urinaire. Chez l'homme, la natriurèse transitoire et kaliurie ont été rapportés, mais seulement à des doses intraveineuses de 0,5 mg / kg de poids corporel. prolongement diltiazem associé de l'intervalle AH ne soit pas plus prononcée chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré. Chez les patients présentant une maladie du sinus, le diltiazem prolonge significativement la durée du cycle des sinus (jusqu'à 50 dans certains cas). chlorhydrate de diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge AH ​​temps de conduction et les périodes réfractaires noeud AV fonctionnels et efficaces d'environ 20. Dans deux à court terme, études en double aveugle contre placebo, 303 patients hypertendus ont été traités avec une fois diltiazem quotidienne chlorhydrate à échéance prolongée libérer des capsules à des doses allant jusqu'à 540 mg. Il n'y avait pas de cas de plus de premier degré bloc auriculo-ventriculaire, et l'augmentation maximale de l'intervalle PR était de 0,08 secondes. Aucun patient n'a été prématurément interrompu de la médication en raison de symptômes liés à la prolongation de l'intervalle PR. Dans un court terme, double-aveugle, contrôlée par placebo, capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (une fois par jour dosage) 120, 240, 360 et 480 mg / jour ont montré une dose liée réponse antihypertensive chez les patients atteints d'intensité légère à hypertension modérée. Une diminution statistiquement significative de dépression moyenne supination pression artérielle diastolique ont été vus à travers 4 semaines de traitement: 120 mg / jour (-5,1 mmHg) 240 mg / jour (-6,9 mmHg) 360 mg / jour (-6,9 mmHg) et 480 mg / jour (-10,6 mmHg). diminutions statistiquement significatives dépression moyenne systolique en décubitus la pression artérielle ont également été observés à travers 4 semaines de traitement: 120 mg / jour (-2,6 mmHg) 240 mg / jour (-6,5 mmHg) 360 mg / jour (-4,8 mmHg) et 480 mg / jour (-10,6 mmHg). La proportion de patients évaluables présentant une réponse thérapeutique (supination diastolique de pression 10 mmHg) était supérieure à la dose augmentée: 31, 42, 48 et 69 avec les groupes 120, 240, 360 et 480 mg / jour diltiazem, respectivement. Des résultats similaires ont été observés pour debout pression artérielle systolique et diastolique. La cuve (24 heures après la dose) de l'effet antihypertenseur du chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée des capsules (dosage une fois par jour) a conservé plus de la moitié de la réponse observée à la pointe (3 à 6 heures après l'administration). Des réductions significatives de moyenne pression artérielle en décubitus (à la dépression) chez les patients atteints hypertension légère à modérée ont également été observées dans un court terme, en double aveugle, à dose croissante, l'étude contrôlée par placebo après 2 semaines de libération prolongée une fois le chlorhydrate de diltiazem par jour capsules de 180 mg / jour (diastolique: -6,1 mmHg: -4,7 mm Hg) et à nouveau 2 semaines après l'escalade à 360 mg / jour (diastolique: -9,3 mmHg: -7,2 mm Hg). Cependant, une nouvelle augmentation de la dose à 540 mg / jour pendant 2 semaines à condition qu'une nouvelle augmentation minime de l'effet antihypertenseur (diastolique: -10,2 mmHg systolique: -6,7 mmHg). capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (une fois par jour dosage), donnés à 120 mg, 240 mg et 480 mg / jour, dans une étude randomisée, multicentrique, groupes parallèles, étude de dose allant, en double aveugle contrôlée par placebo , dans 189 patients souffrant d'angine chronique, a démontré une augmentation de la dose administrée dans le temps d'exercice par exercice Tolérance test (ETT) et une réduction des taux d'attaques angineux (basé sur les journaux individuels des patients). L'amélioration dans le temps total d'exercice (en utilisant le protocole de Bruce), mesurée à des périodes d'exercice creux, pour le placebo, 120 mg, 240 mg et 480 mg, était de 20, 37, 49 et 56 secondes, respectivement. Diltiazem est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, et est soumis à un effet de premier passage. Lorsqu'il est administré comme une formulation orale à libération immédiate, la biodisponibilité absolue (par rapport à l'administration intraveineuse) de diltiazem est d'environ 40. Diltiazem subit un métabolisme hépatique important dans lequel 2 à 4 du médicament inchangé dans l'urine. mesure totale de radioactivité suivant courte administration intraveineuse chez des volontaires sains suggère la présence d'autres metabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de diltiazem et sont une demi-vie plus lentement éliminé de la radioactivité totale est d'environ 20 heures par rapport à 2 à 5 heures pour le diltiazem. Les études in vitro de liaison montrent diltiazem est 70 à 80 lié aux protéines plasmatiques. Des études de liaison compétitive dans des ligands in vitro ont également montré la liaison ne soit pas altérée par des concentrations thérapeutiques de la digoxine, l'hydrochlorothiazide, la phénylbutazone, le propranolol, l'acide salicylique, ou la warfarine diltiazem. La demi-vie d'élimination plasmatique de diltiazem est d'environ 3 à 4,5 heures. Désacétyldiltiazem, le principal métabolite de diltiazem, qui est également présent dans le plasma à des concentrations de 10 à 20 de la molécule mère, est environ 25 à 50 comme un puissant vasodilatateur coronarien comme le diltiazem. des concentrations sanguines thérapeutiques du diltiazem semblent être dans la plage de 40 à 200 ng / ml. Il y a un départ de linéarité lorsque les forces de dose augmentent la demi-vie est légèrement augmenté avec la dose. Une étude qui a comparé les patients ayant une fonction hépatique normale pour les patients atteints de cirrhose ont trouvé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69 biodisponibilité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ont montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) contiennent une formulation de comprimé à libération contrôlée destinée à libérer diltiazem sur une période de 24 heures. absorption contrôlée de diltiazem commence dans l'heure, les concentrations plasmatiques maximales atteints 4 à 6 heures après l'administration. La demi-vie apparente en régime permanent de diltiazem suite à l'administration une fois par jour de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée capsules varie de 5 à 10 heures. Cette prolongation de la demi-vie est attribuée à l'absorption continue de diltiazem, plutôt que d'altération de son élimination. La biodisponibilité absolue du diltiazem à partir d'une dose unique de chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée (par rapport à l'administration intraveineuse) est de 41 (14). La valeur a été montré pour être similaire à la 40 disponibilité systémique rapportés après administration d'une formulation de chlorhydrate de diltiazem à libération immédiate. Comme la dose de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) est augmentée à partir d'une dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, il y a une augmentation de l'ASC de 2,3 fois. Lorsque la dose est augmentée de 240 mg à 360 mg, AUC augmente de 1,6 fois et quand augmenté, passant de 240 mg à 480 mg, AUC augmente de 2,4 fois. Dans la version vivo de diltiazem se produit tout au long du tractus gastro-intestinal, à libération contrôlée continuent de se produire jusqu'à 24 heures après l'administration, tel que déterminé par des méthodes radio-marqués. Comme la dose une fois par jour de chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée a été augmenté, les départs de linéarité ont été notés. Il y avait des augmentations disproportionnées dans la zone sous la courbe pour les doses de 120 mg à 480 mg. La présence d'aliments n'a pas affecté la capacité du chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée pour maintenir une libération contrôlée du médicament et n'a pas d'impact de ses propriétés de libération prolongée de plus de 24 heures après l'administration. Cependant, l'administration simultanée de chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée avec un petit-déjeuner riche en graisses a entraîné une augmentation de l'ASC de 13 et 19, et C de 37 et 51, respectivement. capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) sont indiqués pour le traitement de l'hypertension. Des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments anti-hypertenseurs, tels que les diurétiques. capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) sont indiqués pour le traitement de l'angine chronique stable. capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (une fois par jour dosage) sont contre-indiqués: (1) les patients atteints d'une maladie du sinus, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque fonctionnement ventriculaire (2) les patients atteints de deuxième ou troisième bloc AV de degré, sauf en présence d'un stimulateur fonctionnement ventriculaire (3) les patients souffrant d'hypotension (moins de 90 mmHg) (4) les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au médicament et (5) les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et de la congestion pulmonaire documentée par rayons X lors de l'admission. Diltiazem prolonge les périodes réfractaires de noeud AV sans prolonger de manière significative nœud sinusal temps de récupération, sauf chez les patients présentant une maladie du sinus. Cet effet peut rarement entraîner des taux anormalement lents cardiaques (en particulier chez les patients présentant une maladie du sinus) ou seconde, ou un bloc AV du troisième degré (22 de 10119 patients, ou 0,2) 41 de ces 22 patients recevaient concomitante d'antagonistes bêta-adrénergiques vs. 17 du groupe total. L'utilisation concomitante de diltiazem avec les bêta-bloquants ou la digitaline peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque. Un patient avec Prinzmetals angor développé des périodes de asystolie (2 à 5 secondes) après une dose unique de 60 mg de diltiazem. Bien que le diltiazem a un effet inotrope négatif dans les préparations de tissus animaux isolés, des études hémodynamiques chez l'homme dont la fonction ventriculaire normale n'a pas montré une réduction de l'index cardiaque, ni des effets négatifs sur la contractilité cohérentes (dp / dt). Une étude aiguë de diltiazem par voie orale chez les patients dont la fonction ventriculaire altérée (fraction d'éjection de 24 6) a montré une amélioration des indices de la fonction ventriculaire sans diminution significative de la fonction contractile (dp / dt). Aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez des patients avec préexister à l'affaiblissement de la fonction ventriculaire. Expérience avec l'utilisation de diltiazem en combinaison avec des bêta-bloquants chez les patients dont la fonction ventriculaire altérée est limitée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de cette combinaison. Diminue la pression artérielle associée à la thérapie diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique. élévations modérées des transaminases sériques avec et sans élévation concomitante de la phosphatase alcaline et de bilirubine ont été observées dans les études cliniques. Ces élévations étaient généralement transitoires et souvent résolus même avec un traitement de diltiazem suite. Dans de rares cas, des élévations significatives de la phosphatase alcaline, LDH, SGOT, SGPT, et d'autres phénomènes compatibles avec une atteinte hépatique aiguë ont été observées. Ces réactions ont tendance à se produire tôt après l'instauration du traitement (1 à 6 semaines) et ont été réversibles à l'arrêt du traitement médicamenteux. La relation à diltiazem est incertaine dans certains cas, mais probable dans certains autres (voir PRÉCAUTIONS). chlorhydrate de diltiazem est largement métabolisé par le foie et est excrété par les reins et dans la bile. Comme avec tout médicament donné pendant des périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à intervalles réguliers. Le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans subaiguë et les études chroniques de chiens et de rats conçus pour produire une toxicité, de fortes doses de diltiazem ont été associées à des lésions hépatiques. Dans des études spéciales subaiguës hépatiques, des doses orales de 125 mg / kg et plus chez les rats ont été associés à des changements histologiques dans le foie, qui étaient réversibles lorsque le médicament a été arrêté. Chez les chiens, des doses de 20 mg / kg ont également été associés à des changements hépatiques cependant, ces modifications ont été réversibles avec la poursuite du traitement. événements Dermatologiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être transitoires et peuvent disparaître malgré l'utilisation continue de diltiazem. Cependant, des éruptions cutanées évoluant vers érythèmes polymorphes et / ou dermatite exfoliative ont également été fréquemment rapportés. Si une réaction dermatologique persiste, le médicament doit être arrêté. Bien que les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) utilisent une matrice lentement érodée, la prudence devrait toujours être utilisé chez les patients présentant un rétrécissement préexistant gastro-intestinale sévère (pathologique ou iatrogène). Il n'y a eu aucun rapport de symptômes obstructifs chez les patients présentant des sténoses connues en association avec l'ingestion de chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée (dosage une fois par jour). capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) doivent être pris sur un estomac vide. Les patients doivent être avertis que les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) ne doivent pas être ouverts, mâchés ou écrasés, et doivent être avalés entiers. En raison du risque d'effets additifs, la prudence et la titration prudente sont justifiées chez les patients recevant diltiazem concomitantly avec des agents connus pour affecter la contractilité et / ou la conduction cardiaque (voir MISES EN GARDE). Les études pharmacologiques indiquent qu'il peut y avoir des effets additifs dans la prolongation de la conduction AV lors de l'utilisation des bêta-bloquants ou la digitaline en concomitance avec le diltiazem (voir MISES EN GARDE). Comme avec tous les médicaments, les soins doivent être prises lors du traitement de patients avec de multiples médicaments. Diltiazem subit une biotransformation par le cytochrome P-450 oxydase à fonctions mixtes. L'administration concomitante de diltiazem avec d'autres agents qui suivent la même voie de biotransformation peut entraîner l'inhibition compétitive du métabolisme. Surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale et / ou hépatique, des doses de médicaments métabolisés de manière similaire, en particulier ceux de faible rapport thérapeutique tels que la cyclosporine, peuvent nécessiter un ajustement lors du démarrage ou de l'arrêt diltiazem concomitantly administré pour maintenir un niveau optimal du sang. L'administration concomitante de diltiazem avec la carbamazépine a été rapporté pour résultat des taux plasmatiques élevés de la carbamazépine, ce qui entraîne une toxicité dans certains cas. Les études nationales contrôlées et non contrôlées suggèrent que l'utilisation concomitante de diltiazem et les bêta-bloquants est généralement bien toléré, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets d'un traitement concomitant chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche ou des anomalies de la conduction cardiaque. L'administration de diltiazem concomitantly avec propranolol dans cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol dans toutes les matières et la biodisponibilité du propranolol a augmenté d'environ 50. Si la thérapie de combinaison est initiée ou retirée conjointement avec le propranolol, un ajustement de la dose de propranolol peut être justifiée ( voir des AVERTISSEMENTS). Une étude menée dans six volontaires sains a montré une augmentation significative des niveaux de pointe diltiazem plasmatiques (58) et l'aire sous la courbe (53) après un cours de 1 semaine de cimétidine à 1200 mg par jour et diltiazem 60 mg par jour. Ranitidine produit plus petites augmentations non significatives. L'effet peut être médiée par l'inhibition cimetidines du cytochrome P-450, le système responsable du métabolisme de premier passage de diltiazem enzyme connue. Les patients qui reçoivent actuellement une thérapie diltiazem devraient être soigneusement contrôlés pour un changement de l'effet pharmacologique lors de l'initiation et l'arrêt du traitement avec la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifiée. Bradycardie sinusale entraînant une hospitalisation et stimulateur insertion a été rapportée en association avec l'utilisation de clonidine concurremment avec le diltiazem. Surveiller la fréquence cardiaque chez les patients recevant diltiazem concomitante et la clonidine. L'administration de diltiazem avec la digoxine chez 24 sujets sains de sexe masculin concentrations plasmatiques de digoxine a augmenté d'environ 20. Un autre enquêteur n'a trouvé aucune augmentation des concentrations de digoxine chez 12 patients atteints de la maladie de l'artère coronaire. Depuis il y a eu des résultats contradictoires quant à l'effet des taux de digoxine, il est recommandé que les niveaux de digoxine être contrôlés lors de l'initiation, le réglage et l'arrêt du traitement de diltiazem afin d'éviter toute sur - ou sous-digitalisation (voir MISES EN GARDE). La dépression de la contractilité cardiaque, la conductivité et l'automaticité ainsi que la dilatation vasculaire associée à des anesthésiques peuvent être potentialisés par les bloqueurs des canaux de calcium. Lorsqu'il est utilisé de façon concomitante, les anesthésiques et les bloqueurs des canaux calciques doivent être titrés avec soin. Une étude de 24 mois chez le rat et une étude de 18 mois chez la souris ont montré aucune preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas de réponse mutagene in vitro ou in vivo dans des essais de cellules de mammifère in vitro ou dans des bactéries. Aucune preuve d'altération de la fertilité a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Les études de reproduction ont été menées chez la souris, des rats et des lapins. L'administration de doses allant de 4 à 6 fois (selon les espèces), la limite supérieure de la plage de dosage optimale dans des essais cliniques (480 mg q. d. ou 8 mg / kg q. d. pour un patient de 60 kg) a entraîné l'embryon et de la létalité du foetus. Ces études ont révélé, dans une espèce ou d'une autre, une propension à provoquer des anomalies du squelette, coeur, de la rétine et de la langue. On a également observé les diminutions de poids des petits individuels précoces et la survie des petits, accouchement prolongé et une incidence accrue de mortinaissances. Il ne sont pas des études bien contrôlées chez les femmes enceintes donc utiliser diltiazem chez les femmes enceintes que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Diltiazem est excrété dans le lait humain. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des niveaux sériques. Si l'utilisation de diltiazem est considéré comme essentiel, une autre méthode d'alimentation des nourrissons devrait être institué. La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Des réactions indésirables graves à chlorhydrate de diltiazem ont été rares dans les études avec d'autres formulations, ainsi qu'avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour). Il faut reconnaître, cependant, que les patients dont la fonction ventriculaire altérée et des anomalies de la conduction cardiaque ont généralement été exclus de ces études. Les événements les plus courants indésirables (fréquence 1) dans, études sur l'hypertension cliniques contrôlés par placebo avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (une fois par jour dosage) en utilisant des doses quotidiennes allant jusqu'à 540 mg sont répertoriés dans le tableau ci-dessous avec les patients traités par placebo inclus à titre de comparaison. EVENEMENTS INDESIRABLES LES PLUS COURANTS EN DOUBLE-AVEUGLE, HYPERTENSION TRIALS PLACEBO CONTRÔLÉ événements indésirables (COSTART terme) Diltiazem Hydrochloride Capsules à libération prolongée (Une fois par jour Posologie) événements indésirables survenant chez 1 ou plus des patients recevant le chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée (une fois par jour le dosage). n 303 pts () Les événements indésirables les plus fréquents (fréquence 1) dans un court terme contrôlée par placebo (2 par semaine) de l'étude clinique de l'angine de poitrine avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (une fois par jour dosage) sont répertoriés dans le tableau ci-dessous avec les patients traités par placebo inclus à titre de comparaison. Dans cet essai, après une phase placebo, les patients ont été randomisés à des doses une fois par jour soit de 120 mg, 240 mg ou 480 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour). Événements indésirables les plus communs dans un double aveugle, contrôlée par placebo COURT TERME, ANGINE TRIAL événements indésirables (COSTART terme) Diltiazem Hydrochloride de capsules à libération prolongée (Une fois par jour Posologie) événements indésirables survenant chez 1 ou plus des patients recevant diltiazem capsules à libération prolongée de chlorhydrate de (dosage une fois par jour). n 139 pts () Les événements suivants supplémentaires (COSTART Conditions), répertoriés par le système de corps, ont été rapportés rarement (moins de 1) dans toutes les matières, hypertensive (n 425) ou l'angine de poitrine (n 318) patients qui ont reçu le chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (capsules de dosage une fois par jour) ou avec d'autres formulations de diltiazem. Cardiovasculaire: premier degré bloc AV, arythmie, hypotension orthostatique, tachycardie, pâleur, palpitations, phlébite, ECG anormal, élévation du segment ST. Système nerveux: Vertigo, hypertonie, paresthésie, vertiges, somnolence. Système digestif: bouche sèche, anorexie, troubles dentaires, éructation. Peau et Appendices: Transpiration, urticaire, l'hypertrophie de la peau (naevus). Système respiratoire: épistaxis, bronchite, troubles respiratoires. Système urogénital: cystite, calculs rénaux, l'impuissance, la dysménorrhée, la vaginite, une maladie de la prostate. Troubles métaboliques et nutritionnels: Gout, œdème. Appareil locomoteur: Arthralgie, bursite, douleurs osseuses. Système sanguin et lymphatique: lymphadénopathie. Organisme entier: douleur, réaction unevaluable, douleur au cou, raideur de la nuque, fièvre, douleur thoracique, malaise. Sens: amblyopie (vision floue), douleur à l'oreille. Cardiovasculaire: Palpitations, bloc AV, bradycardie sinusale, extrasystoles bigéminé, angine de poitrine, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, syncopes, vasodilatation, extrasystoles ventriculaires. Système nerveux: réflexion anormale, neuropathie, paresthésie. Système digestif: ulcères Diarrhée, dyspepsie, vomissements, colite, flatulence, hémorragie gastro-intestinale, de l'estomac. Peau et Appendices: dermatite de contact, le prurit, la transpiration. Système respiratoire: détresse respiratoire. Système urogénital: insuffisance rénale, pyélonéphrite, infection des voies urinaires. Troubles métaboliques et nutritionnels: augmentation de poids. Appareil locomoteur: myalgie. Organisme entier: douleurs thoraciques, blessure accidentelle, infection. Sens: hémorragie oculaire, ophtalmie, otite moyenne, altération du goût, acouphène. Il y a eu des rapports post-commerTadalistaation du syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique associé à l'utilisation de diltiazem. Plusieurs rapports de la littérature ont identifié des cas de surdosage de chlorhydrate de diltiazem, certaines avec ingestion de médicament multiple, avec les deux résultats mortels et non mortels. Les événements rapportés affectés plusieurs systèmes du corps, y compris le système cardio-vasculaire (bradycardie, bloc cardiaque complet, asystolie, insuffisance cardiaque, arythmie, fibrillation auriculaire, palpitations, hypotension, ischémie, changements d'ECG), le système respiratoire (insuffisance respiratoire, l'hypoxie, dyspnée, oedème pulmonaire ), le système nerveux central (perte de conscience, convulsions, étourdissements, confusion, agitation), le système gastro-intestinal (nausées, vomissements), le sang de la peau et les appendices (transpiration accrue), et d'autres systèmes (hypotonie, thrombose de l'artère iliaque, acidose métabolique, augmentation glucose). L'administration d'ipéca pour provoquer des vomissements et du charbon actif pour réduire l'absorption du médicament ont été préconisé comme moyen initial d'intervention. En plus de lavage gastrique, les mesures suivantes doivent également être pris en considération: Bradycardie: Administrer atropine (0,60 mg à 1 mg). S'il n'y a pas de réponse au blocage vagal, administrer isoprotérénol prudemment. Un haut degré-AV Bloc: Traiter comme pour bradycardie ci-dessus. bloc AV-haut degré fixe doit être traité avec la stimulation cardiaque. Insuffisance cardiaque: Administrer agents inotropes (de la dopamine ou la dobutamine) et les diurétiques. Hypotension: Vasopressors (par exemple la dopamine ou la noradrénaline). le traitement réel et le dosage doivent dépendre de la gravité de la situation clinique, ainsi que le jugement et l'expérience du médecin traitant. En raison de métabolisme important, les concentrations plasmatiques après une dose standard de diltiazem peuvent varier sur dix, ce qui limite considérablement leur valeur dans l'évaluation des cas de surdosage. hémoperfusion de charbon a été utilisé avec succès comme traitement d'appoint pour accélérer l'élimination du médicament. Surdoses avec autant que 10,8 g de diltiazem par voie orale ont été traités avec succès en utilisant des soins de soutien appropriés. Les patients hypertendus ou angineux qui sont traités avec d'autres formulations de diltiazem peuvent sans risque être passés à capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) à la dose quotidienne totale équivalente la plus proche. titration subséquente à des doses supérieures ou inférieures peuvent toutefois être nécessaire et devrait être lancé comme indiqué cliniquement. Des études ont montré une légère augmentation du taux d'absorption de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour), lorsqu'il est ingéré par un petit déjeuner riche en graisses par conséquent, l'administration le matin sur un estomac vide est recommandé. Les patients doivent être avertis que les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem ne doivent pas être ouverts, mâchés ou écrasés et doivent être avalés entiers. Les posologies doivent être ajustées pour chaque patient besoins, à partir de 180 mg ou 240 mg une fois par jour. Sur la base de l'effet anti-hypertenseur, la dose peut être ajustée selon les besoins. patients individuels, en particulier de 60 ans, peuvent répondre à une dose plus faible de 120 mg. La gamme de dosage habituel étudié dans des essais cliniques est de 180 mg à 480 mg une fois par jour. L'expérience clinique actuelle avec la dose de 540 mg est limitée, la dose peut être augmentée à 540 mg avec peu ou pas de risque accru d'effets indésirables. Doses ne doit pas dépasser 540 mg une fois par jour. Bien qu'une dose de chlorhydrate de diltiazem capsules à libération prolongée administré une fois par jour peut produire un effet antihypertenseur similaire à la même dose quotidienne totale donnée en doses fractionnées, une adaptation posologique individuelle peut être nécessaire. Les doses pour le traitement de l'angine doivent être ajustées pour chaque patient a besoin, en commençant par une dose de 120 mg une fois par jour, qui peut être titrée à des doses allant jusqu'à 480 mg par jour. Lorsque cela est nécessaire, le titrage peut être effectué sur une période de 7 à 14 jours. nitroglycérine sublinguale peut être considéré comme nécessaire pour interrompre les attaques angineuses aiguës pendant la thérapie diltiazem. capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dosage une fois par jour) peuvent être co-administrés en toute sécurité avec des nitrates à court et à longue durée d'action. (Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.) Diltiazem a un effet antihypertenseur additif lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents antihypertenseurs. Par conséquent, la dose de chlorhydrate de diltiazem ou les anti-hypertenseurs concomitante peut devoir être ajustée en ajoutant une à l'autre. Fabricant Ingrédients actifs