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ndice 10 vezes o LSN de 0,2 para foi Zetia TM contre 0,1 para o placebo, e de 0,1 par Zetia TM coadministrado com uma estatina contre 0,4 para comme estatinas isoladamente. Na experincia ps-comercializao com Zetia TM, foram relatados casos de miopatia e rabdomilise, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes Que desenvolveram rabdomilise recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com Zetia TM. Non entanto, un rabdomilise relatada muito foi raramente com a monoterapia com Zetia TM ous com un adio de Zetia TM un Agentes conhecidamente Associados un risco aumentado de rabdomilise. Todos os pacientes Que iniciam tratamento com Zetia TM Devem ser alertados sobre o risco de miopatia e instrudos un relatar imediatamente qualquer dor, Sensibilidade ous fraqueza inexplicvel musculaire. Zetia TM e qualquer estatina Que o paciente esteja tomando concomitantemente Devem ser imediatamente descontinuados se Houver suspeita de UO pour comprovada un miopatia. A Presena desses sintomas e um nvel de creatina fosfoquinase (CPK) 10 vezes o LSN indica miopatia. Em um estudo clnico pas qual Mais de 9.000 pacientes com doena rénale Crnica foram distribudos de Modo randmico para receber Zetia TM 10 mg em combinao com sinvastatina 20 mg diariamente (n4.650) OÜ placebo (n4.620) (perodo de acompanhamento mediano de 4,9 anos), un incidncia de miopatia / rabdomilise de foi 0,2 para Zetia TM em combinao com sinvastatina e 0,1 par placebo. (Veja 9. REAES ADVERSAS.) Insuficincia Heptica: uma vez que os efeitos da maior exposio ezetimiba em pacientes com insuficincia heptica moderada ous tombe donc desconhecidos, Zetia TM aucun recomendado para Esses pacientes. Aps dose de uma nica de 10 mg de ezetimiba, un mdia da rea ​​sangloter un curva (AUC) par ezetimiba totale aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficincia heptica leve (eScore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparao com indivduos saudveis. Em um estudo de doses mltiplas de 14 dias de durao (10 mg / dia) em pacientes com insuficincia heptica moderada (eScore de Child-Pugh de 7 à 9), une AUC mdia par ezetimiba aumentou totale aproximadamente 4 vezes no 1 e no 14 dia em comparao com indivduos saudveis. Non necessrio nenhum ajuste de para dose pacientes com insuficincia heptica leve. Em razo dos efeitos desconhecidos da exposio aumentada ezetimiba em pacientes com insuficincia heptica moderada ous tombe (eScore de Child-Pugh 9), un ezetimiba aucun recomendada para Esses pacientes. Fibratos: un coadministrao da ezetimiba com fibratos pas estudada foi. Portanto, un coadministrao de e fibratos Zetia TM (EXCETO o Fenofibrato) ne recomendada (veja 6. INTERAES MEDICAMENTOSAS). Fenofibrato: se Houver suspeita de colelitase em um paciente recebendo Zetia TM e Fenofibrato, un vescula biliar deve ser examinada e un prescrio de outro tratamento redutor de colesterol deve ser considerada (veja 9. REAES ADVERSAS e un bula faire Fenofibrato). ciclosporine: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes Que utilizam ciclosporine une concentrao de ciclosporine déve entre - ser monitorada pacientes (veja 6. INTERAES MEDICAMENTOSAS). Anticoagulantes: se Zetia TM pour acrescentado ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarnico ous fluindiona, un Razo normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja 6. INTERAES MEDICAMENTOSAS). Gravidez e Lactao Categoria C. Este medicamento pas deve ser Mulheres utilizado por grvidas sem orientao mdica ous ne cirurgio-dentista. Non h dados clnicos disponveis sobre a exposio Durante un gravidez. Estudos em animais sobre a administrao isolada de ezetimiba aucun Efeitos de Indicam nocivos, diretos OÜ indiretos, pas Que diz respeito gravidez, ao Desenvolvimento embrionrio / foetal, ao parto OÜ ao Desenvolvimento ps-natal, Entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento un gestantes. Quando se administrou ezetimiba com lovastatine, sinvastatina, pravastatine ous Atorvastatina, pas foram observados efeitos teratognicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidncia baixa de malformaes esquelticas. Quando un ezetimiba pour administrada com uma estatina, un estatina bula de dessa em particulier de consultada dever ser. Estudos em conduzidos ratas demonstraram Que un ezetimiba excretada pas leite. No se sabe soi une ezetimiba excretada pas leite de seres humanos, portanto Zetia TM ne dever ser administrado un nutrizes un no ser o Que potencial benefcio justifique o provvel risco para o lactente. Crianas: un absoro e o metabolismo da ezetimiba donc semelhantes Entre crianas, Adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. base Com na ezetimiba totale, aucune Existem diferenas farmacocinticas Entre Adolescentes e adultos. Non esto disponveis dados farmacocinticos na populao peditrica 50 mL / min e Que estavam recebendo dose estvel de ciclosporine, uma nica dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variao de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC mdia da ezetimiba totale em comparao com uma populao de controle sadia de outro estudo (n 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido un transplante com rénale insuficincia tombe rénale (clairance de creatinina de 13,2 mL / min / 1,73 m2) Que estava recebendo diversos medicamentos, ciclosporine inclus, apresentou Exposio 12 vezes maior ezetimiba comparao em totale com os controles de comparao. Em um estudo cruzado de DOI perodos, un administrao diria de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias dose com uma nica de 100 mg de ciclosporine no 7 dia resultou saudveis un 20 indivduos em aumento de 15, em mdia, na AUC da ciclosporine (variao de 10 de Reduo 51 de aumento) em comparao une dose de uma nica de 100 mg de ciclosporine isoladamente (veja 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES). Fibratos: un Segurana e un eficcia da coadministrao de ezetimiba e Fenofibrato foram avaliadas em um estudo clnico (veja 9. REAES ADVERSAS e 2. RESULTADOS DE EFICCIA, Coadministrao com Fenofibrato) un coadministrao da ezetimiba com outros fibratos pas de estudada foi. Os fibratos podem aumentar un excreo biliar de colesterol, Levando colelitase. Em um estudo pr-clnico bureaux conduzido em, un ezetimiba aumentou comme concentraes de COLESTEROL na vescula biliar. Embora une desse de importncia achado pr-clnico seja desconhecida pas caso do uso em Humanos, coadministrao de fibratos un com Zetia TM (EXCETO com o Fenofibrato) pas de recomendada au Québec o em pacientes uso seja estudado. Fenofibratos: em um estudo farmacocintico, une administrao concomitante de Fenofibrato aumentou comme concentraes de ezetimiba aproximadamente em totale 1,5 vezes. Esse Aumento pas foi considerado clinicamente significativo. Genfibrozila: em um estudo farmacocintico, une administrao concomitante de genfibrozila aumentou une concentrao totale de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vezes. Esse Aumento pas considerado clinicamente significativo. Pas h Dados clnicos disponveis. Estatinas: no foram observadas interaes farmacocinticas clinicamente IMPORTANTES quando un ezetimiba coadministrada com foi Atorvastatina, sinvastatina, pravastatine, lovastatine, fluvastatina ous rosuvastatine. Anticoagulantes: une administrao concomitante de ezetimiba (10 mg dose em nica diria) aucune apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo Que incluiu somnole adultos saudveis faire sexo masculino. Houve de ps-comercializao de Razo normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os Zetia TM quais foi adicionado varfarina ous fluindiona. A maioria desses pacientes tambm estava recebendo outros medicamentos (veja 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES). Reaes adversas / Efeitos colaterais de Zetia Estudos clnicos com à 112 semanas de durao, nos quais Zetia TM 10 mg / dia foi administrado isoladamente (n 2.396), com uma estatina (n 11.308) ous com Fenofibrato (N185) demonstraram Que Zetia TM foi bem tolerado de modo geral, comme reaes adversas foram usualmente Lèves temporrias e, une incidncia mondiale das reaes adversas relatadas com o uso de Zetia TM foi semelhante quela relatada com o placebo ea taxa de descontinuao por reaes adversas foi comparvel Entre Zetia TM eo placebo. A seguir, comme reaes adversas comuns (1/100, 3 vezes o LSN consecutivas) foram 4,5 (1,9 8,8) e 2,7 (1,2 5,4) par un monoterapia com Fenofibrato e par un coadministrao de Zetia TM com Fenofibrato, respectivamente, ajustado para A exposio ao tratamento. Comme taxas correspondentes de incidncia de colecistectomia foram 0,6 (0,0 3,1) e 1,7 (0,6 à 4,0) par un monoterapia com Fenofibrato e para a coadministrao de Zetia TM com Fenofibrato, respectivamente (veja 5 . ADVERTNCIAS E PRECAUES). Non ocorreram elevaes de CPK 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento nesse estudo. Pacientes com Doena rénale Crnica Non Estudo de Proteo Cardaca e rénale (SHARP) (veja 2. RESULTADOS DE EFICCIA, Preveno de Eventos vasculaires Importantes na Doena rénale Crnica (RDC)), envolvendo Mais de 9.000 pacientes tratados com uma combinao FIXA de Zetia TM 10 mg com sinvastatina 20 mg diariamente (n4.650) OÜ placebo (n4.620), os Perfis de Segurana foram comparveis durante um perodo de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram registrados apenas os eventos adversos srios e que descontinuaes devido un qualquer evento adverso. Comme taxas de descontinuao devido un eventos adversos foram comparveis (10,4 em pacientes tratados com Zetia TM em combinao com sinvastatina, em pacientes 9,8 tratados com placebo). A incidncia de miopatia / rabdomilise foi de 0,2 em pacientes tratados com Zetia TM em combinao com sinvastatina e 0,1 em pacientes tratados com placebo. Elevaes consecutivas de transaminases (3X LSN) ocorreram em 0,7 dos pacientes tratados com Zetia TM em combinao com sinvastatina em comparao com 0,6 dos pacientes tratados com placebo. Neste estudo, aucune Houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidncia de eventos adversos pr - especificados, incluindo cncer (9,4 par Zetia TM em combinao com sinvastatina, 9,5 par placebo), hepatite, colecistectomia ous complicaes de clculos biliares ous pancreatite. Valores Laboratoriais Em estudos clnicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, un incidncia de aumento clinicamente Important (ALT de e / OU AST 3x LSN, de consecutivas) das transaminases semelhante foi Entre Zetia TM (0,5) e placebo (0,3) . Em estudos nos quais utilizou-se coadministrao, un incidncia de foi 1,3 par pacientes Que receberam Zetia TM em combinao com uma estatina e de 0,4 par pacientes Que receberam estatina isoladamente. em geral les assintomticos de foram de Esses, pas Associados colestase e retornaram aos valores faire perodo basale aps un descontinuao do tratamento ous mediante tratamento contnuo (veja 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES). Aumentos clinicamente IMPORTANTES de CPK (10x LSN) em pacientes Que receberam Zetia TM isoladamente ous coadministrado com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ous com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente. Experincia Ps-comercializao Aps un comercializao foram relatadas que de seguintes les adversas, independentemente da determinao de causalidade: Distrbios faire Sangue e Sistema Linftico: Distrbios de trombocitopenia font Sistema Nervoso: tontura paresthésies Distrbios Gastrintestinais: pancreatite constipao Distrbios da Pele e Tecido Subcutneo: eritema polymorphe Distrbios Musculoesquelticos e do Tecido conjonctif: mialgia miopatia / rabdomilise (veja 5. ADVERTNCIAS e PRECAUES) Distrbios Gerais e Condies pas local de Aplicao: Distrbios de astenia do Sistema Imunolgico: reaes de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedème, erupes cutneas e urticria Distrbios Hepatobiliares: hepatite colelitase colecistite Distrbios Psiquitricos: depresso Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaes em vigilncia Sanitria - NOTIVISA, disponvel em www. anvisa. gov. br/hotsite/notivisa/index. htm, ous para a vigilncia Sanitria Estadual OÜ municipal. Zetia - Posologia O paciente deve estar sangloter dieta redutora de lpides adequada e deve continu-la durante o tratamento com Zetia TM. A recomendada dose de Zetia TM de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente OÜ em associao com uma estatina ous com Fenofibrato. Zetia TM pode ser administrado em qualquer Horrio faire dia, independentemente faire Horrio de ingesto de alimentos. Uso na Insuficincia rénale / Doena rénale Crnica Monoterapia Non necessrio posolgico para pacientes ajuste com disfuno rénale (Veja 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES, Insuficincia rénale). Terapia de Combinao com Sinvastatina Em pacientes com insuficincia leve rénale (GFR Estimada 60 mL / min / 1,73 m2), aucun necessrio posolgico para Zetia ajuste TM ous para a sinvastatina. Em pacientes com doena rénale Crnica e taxa de filtrao glomérulaire Estimada 9) (veja 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES, Insuficincia Heptica). Superdosagem A administrao de 50 mg / dia de ezetimiba de durante en 15 indivduos à 14 dias, de 40 mg / dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primria por à 56 dias e 40 mg / dia a 27 pacientes com sitostérolémie homozigtica durante 26 semanas, foi , em Geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com Zetia TM, dos quais un maioria ne associada foi un reaes adversas. Comme reaes adversas relatadas pas de tombes de foram. No caso de superdosagem devero ser institudas medidas sintomticas e de suporte. Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes. CARACTERSTICAS farmacolgicas Mecanismo de Ao: Zetia TM pertence une uma nova classe de compostos hipolipemiantes Que inibem de forma Seletiva une absoro intestinale de colesterol e de fitosterois relacionados. Zetia TM Ativo e potente por par voie orale e apresenta mecanismo de ao exclusivo, Que difere de outras Cours De compostos redutores do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de cidos biliares resinas, derivados faire cido fbrico e fitosterois). Une méta moléculaire da ezetimiba o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsvel pela captao intestinale de colesterol e de fitosterois. A borda ezetimiba localiza-soi na em escova dos entercitos do intestino delgado, onde inibe un absoro faire colesterol, promovendo Reduo faire Aporte de colesterol faire intestino para o fgado. Isto leva Reduo faire estoque de colesterol heptico e ao aumento da depurao faire colesterol sanguneo. A ezetimiba pas aumenta un excreo de cido biliar (COME os sequestrantes de cidos biliares) e no inibe un sntese heptica de colesterol (COME comme estatinas). Em um estudo clnico com durao de 2 semanas Que envolveu 18 pacientes hipercolesterolmicos, Zetia TM inibiu une absoro intestinale de colesterol em 54 em comparao ao ao placebo inibir un absoro do colesterol intestinale, une ezetimiba reduz o Aporte de colesterol para o fgado. Comme estatinas reduzem un sntese heptica de colesterol. Juntos, esses Mecanismos distintos promovem Reduo complementar faire colesterol. Administrado estatina com uma, Zetia TM reduz o colesterol totale (colesterol total) o colesterol da lipoprotena de baixa densidade (colesterol LDL), un apolipoprotena B (Apo B), colesterol da lipoprotena de no-alta densidade (COLESTEROL no-HDL) , triglicrides e os (TG) e aumenta o colesterol da lipoprotena de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes com hipercolesterolemia Mais faire Que cada tratamento isoladamente. A administrao de Zetia TM com Fenofibrato eficaz para melhorar os nveis sricos de colesterol total de LDL-C, de Apo B, de triglicrides, de HDL-C e de COLESTEROL no-HDL em pacientes com hiperlipidemia mista. Estudos clnicos demonstram Que nveis elevados de colesterol totale, colesterol LDL e Apo B o principale constituinte proteico da LDL promovem un aterosclerose humana. Alm disso, nveis reduzidos de colesterol HDL esto Associados ao Desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiolgicos estabeleceram Que un morbidade e un mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nvel de colesterol totale e de colesterol LDL e inversamente conforme o nvel de colesterol HDL. A exemplo da LDL, lipoprotenas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo comme lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL) e comme lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) e remanescentes tambm podem causar aterosclerose. Inmeros estudos pr-clnicos foram realizados para determinar un seletividade da ezetimiba na inibio da absoro faire colesterol. A ezetimiba inibiu un absoro faire 14C-colesterol sem Exercer efeito sobre a absoro de TG, cidos graxos, cidos biliares, progesterona, Etinilestradiol ous vitaminas lipossolveis A e D. Farmacocintica Absoro: aps administrao orale, une ezetimiba rapidamente absorvida e extensivamente conjugada un um glicurondeo fenlico farmacologicamente Ativo (glicurondeo da ezetimiba), cuja concentrao plasmtica mxima (Cmx) ocorre mDIA em 1 a j para 2 horas un ezetimiba, essa concentrao atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba pas pode ser determinada, j Que o composto praticamente insolvel em Meios aquosos prprios para injeo. A administrao concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ous sem gordura) pas exerceu efeito sobre a biodisponibilidade orale da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de Zetia TM. Zetia TM pode ser administrado com sem ous alimentos. Distribuio: un ezetimiba e o glicurondeo da ezetimiba esto 99,7 e 88 a 92 s ligados protenas plasmticas de seres humanos, respectivamente. Metabolismo: un ezetimiba metabolizada principalmente pas intestino delgado e no fgado, por meio da conjugao faire glicurondeo (uma Reao de fase II) e da excreo biliar subsequente. Observou-soi metabolismo oxidativo mnimo (uma Reao de fase I) em todas que espcies avaliadas. A ezetimiba e o glicurondeo da ezetimiba sorte os principais derivados faire detectados frmaco pas de plasma, constituindo aproximadamente 10 20 e 80 90 do total respectivamente. Tanto un ezetimiba quanto o glicurondeo da ezetimiba donc Eliminados lentamente faire plasma, com evidncia de recirculao ntero-heptica significativa. Un meia-vida da ezetimiba e do glicurondeo da ezetimiba de aproximadamente 22 horas. Eliminao: aps administrao de orale 14C-ezetimiba 20 mg une seres humanos, une ezetimiba totale respondeu por cerca de 93 da radioatividade plasmtica totale. Approximatif 78 e 11 da carga radioativa administrada foi recuperada nas fez e na urina, respectivamente, ao longo de um perodo de coleta de 10 dias. Aps 48 horas, os nveis plasmticos de radioatividade eram indetectveis. Resultados de eficcia hipercolesterolemia primria Monoterapia: em DOI estudos multicntricos, duplos-Cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de durao e Que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primria, Zetia TM 10 mg reduziu de forma significativa os nveis de colesterol totale, colesterol LDL , Apo B, COLESTEROL no-HDL-C e TG e aumentou os nveis de colesterol HDL em comparao com o placebo (Tabela 1). A Reduo do LDLC uniforme em foi todas as idades, sexos, etnias e nveis basais de colesterol LDL. Alm disso, Zetia TM aucune exerceu efeito sobre a concentrao plasmtica das vitaminas lipossolveis A, D e E ous sobre o tempo de protrombina e no comprometeu un ProDuo de hormnios esteroides adrenocorticais. Tabela 1: Resposta MDIA de pacientes com hipercolesterolemia primria (Alterao MDIA em Relao ao Perodo Basal) un Zetia TM